Главным героем Resistance 3 является Джозеф Капелли (Joseph Capelli), персонаж из второй части франшизы, который вслед за неудачной попыткой военных остановить наступление Химер отступает в Оклахому. Тем не менее, инопланетные существа обнаруживают поселение, в котором находится Джо. Теперь цель его жителей - продержаться как можно дольше под натиском армии противников. Помимо рядовых перестрелок в игре Resistance 3 присутствуют также схватки с более серьезными противниками. Игроку постоянно придется следить за уровнем здоровья героя и при необходимости пополнять его при помощи аптечек. Хотя подобная система выглядит несколько старомодно и в современных экшенах практически не применяется, она усложняет прохождение игры, чем и делает ее более насыщенной. Особенности игры:

• Перестрелки и схватки с весьма серьезными противниками делают прохождение игры поистине захватывающим.
  
• Прохождение игры усложняется необходимостью следить за уровнем здоровья и пополнять его при помощи аптечек.
  
• Разработчики пошли навстречу фанатам и вернули в игру "Оружейное колесо" (Weapon Wheel) из первой части, а также другое оружие из Resistance: Fall of Man и Resistance 2.